En las últimas décadas, el mayor conocimiento genómico y molecular del cáncer ha permitido la identificación de nuevos genes causantes de la enfermedad, así como el mejor entendimiento de los procesos celulares que sustentan su desarrollo. Esto ha permitido el diseño de nuevas opciones terapéuticas específicamente dirigidas a dichas alteraciones moleculares, resultando en una mayor eficacia junto a una menor toxicidad para el paciente. Estas terapias dirigidas también reciben el nombre de medicina de precisión o personalizada, ya que se adaptan a las características concretas del tumor de cada paciente. En este contexto, el adenocarcinoma de pulmón es un caso ilustrativo, con un importante aumento de las terapias dirigidas aprobadas por las autoridades reguladoras e incorporadas al repertorio hospitalario durante la última década.
Lamentablemente, a pesar de que estas terapias induzcan respuestas clínicas más eficaces que las opciones inespecíficas –como la quimioterapia–, su duración es limitada y una gran mayoría de los tumores vuelven a progresar al convertirse en insensibles al tratamiento. Es, por tanto, necesario investigar y entender los mecanismos moleculares causantes de la resistencia terapéutica con objeto de identificar potenciales vulnerabilidades que pudieran resultar en tratamientos nuevamente eficaces.
El grupo coordinado por David Santamaría en el CIC-IBMCC, en colaboración con diversos equipos nacionales e internacionales, han abordado este problema en dos subtipos de adenocarcinoma de pulmón causados por distintas mutaciones (los oncogenes BRAF V600E y KRAS G12C) y, en consecuencia, tratados con terapias específicas para cada caso.
El estudio centrado en KRAS G12C es especialmente paradigmático al tratarse de la mutación oncogénica más frecuente en esta enfermedad y causante de una cuarta parte de todos los casos de adenocarcinoma pulmonar. Los primeros medicamentos específicos recibieron aprobación en 2021 para su uso clínico y, desde entonces, diversos estudios han descrito alteraciones tumorales que podrían explicar la resistencia a los mismos en un 50% de los pacientes. En el presente trabajo, el grupo del CIC y sus colaboradores han accedido a muestras tumorales pareadas, es decir, obtenidas previamente al inicio del tratamiento, así como posteriormente en el momento de la progresión de la enfermedad. El estudio comparativo de esta colección ha permitido identificar mecanismos de adaptación que, en ausencia de nuevas mutaciones, permiten la reactivación de KRAS G12C y convierten a estos tumores en resistentes al tratamiento. Las conclusiones principales del estudio son dos: por un lado, los investigadores han encontrado evidencias que indicarían que estos mecanismos adaptativos (sin base genética identificada) son relativamente frecuentes y podrían ser la base molecular de una parte considerable de los tumores resistentes sin causa identificada hasta la fecha. Por otro lado, y quizá el aspecto más relevante desde un punto de vista asistencial, se ha demostrado en este mismo trabajo que un nuevo medicamento dirigido contra KRAS G12C, actualmente en proceso temprano de evaluación clínica, es efectivo y suprime la progresión tumoral causada por estos mecanismos adaptativos.
En paralelo, este equipo ha abordado la misma problemática en tumores BRAF V600E cuyo tratamiento actual consiste en una combinación de dos fármacos. Al estar presente en una menor proporción de pacientes (alrededor de un 4% de todos los adenocarcinomas pulmonares son causados por BRAF V600E) el conocimiento actual de los mecanismos que inducen resistencia al tratamiento es mucho menor. En este trabajo, mediante estudios genéticos y bioquímicos, los investigadores han identificado que, en las etapas iniciales de la resistencia al tratamiento, los tumores BRAF V600E sufren un elevado estrés oxidativo que es en gran medida aliviado por la actividad de una enzima con actividad peroxidasa denominada GPX4. En consecuencia, mediante el empleo de modelos animales el estudio demuestra que fármacos inhibidores de GPX4 elevan el estrés oxidativo hasta umbrales letales que impiden la progresión tumoral y retardan, en gran medida, la evolución de los tumores resistentes. Lamentablemente, a diferencia de KRAS G12C, no existen actualmente fármacos contra GPX4 lo suficientemente avanzados como para permitir su uso en pacientes. Este estudio, por tanto, ha identificado y validado una posible diana terapéutica que necesitará del desarrollo a futuro de una nueva generación de inhibidores.
La dificultad en ambos casos estriba en determinar el momento preciso e idóneo en el que los pacientes tendrían un mayor beneficio al implementar un cambio de tratamiento.
Estudios actualmente en curso están centrados en encontrar biomarcadores que pudieran en un futuro guiar a los oncólogos clínicos en esta decisión.
Los estudios descritos han contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación y de la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer.
